当他们将几个模式识别受体（PRRs）驱动的炎症信号通路都阻断之后，阿司匹林竟然对骨髓还有保护作用，也能抑制炎症相关基因的表达。


如此看来，阿司匹林对骨髓的保护作用是独立于PRRs驱动的炎症，这说明背后还隐藏有其他原因。



想来想去，Gekara和他的同事决定从DNA的双链断裂入手，因为辐射对细胞最大的直接伤害就是导致DNA双链断裂。


为了研究阿司匹林对DNA双链断裂的影响，他们选择了HEK293细胞系作为研究对象，这个细胞系PRRs通路缺陷，阿司匹林的主要靶点（COX1和COX2）也缺陷。这就有效地排除了抗炎作用的干扰。


研究结果让他们欣喜，阿司匹林确实可以减少DNA的双链断裂。哪怕先用辐射诱发DNA双链断裂，再用阿司匹林处理仍能促进DNA双链断裂的修复。此外，阿司匹林也能加速由抗癌药物多柔比星诱导的DNA双链断裂的修复。



那阿司匹林究竟是如何实现这一技能的呢？以及DNA双链断裂主要通过高保真的同源重组（HR）和低保真的非同源末端连接（NHEJ）完成修复，阿司匹林又影响了哪一个呢？


通过大量的实验，Gekara团队发现，阿司匹林可能是直接乙酰化了组蛋白H4上的一个赖氨酸（Ac-H4K16）。这种乙酰化会减少核小体的堆叠和染色质的折叠，简单来说就是让断裂点暴露出来，促进修复蛋白聚集在断裂位点。


事实确实如此，阿司匹林处理导致Ac-H4K16水平升高，促进同源重组修复蛋白BRCA1在断裂处聚集。


基于小鼠模型的体内研究发现，辐射处理的小鼠接受阿司匹林治疗后体内Ac-H4K16升高，DNA损伤标志物γ-H2A水平下降，这说明DNA的损伤程度确实下降了。而且阿司匹林治疗的小鼠生存期延长，辐射症状较轻，这也表明对小鼠的健康有益。