《自然》子刊：大脑衰老，有三个坎！中国科学家发现，脑龄在57、70和78岁时，血液中相关蛋白变化最剧烈丨科学大发现

*仅供医学专业人士阅读参考

人类的衰老速度并不均匀。

早在2019年，斯坦福大学Tony Wyss-Coray团队就发现，在成年人的衰老过程中有三个关键的时间点，分别是34岁、60岁和78岁；在这三个年纪，血液的蛋白水平会发生最剧烈的变化[1]。

近日，由复旦大学附属华山医院程炜和郁金泰，以及郑州大学第一附属医院许予明领衔的研究团队，在著名期刊《自然·衰老》上发表一篇重要研究论文，他们又单独分析了人类大脑衰老过程中血液蛋白组学的变化[2]。

有趣的是，他们发现了与大脑衰老相关的三个关键时间点，它们分别是脑龄为57岁、70岁和78岁。在这三个时间点，血液中与大脑年龄相关的蛋白变化最为剧烈。值得注意的是，他们还确定了一些干预大脑衰老的潜在靶点，为神经退行性疾病的治疗带来了新希望。

通过比较上述两个研究的数据，我们似乎可以发现，与身体相比，大脑的衰老进程可能相对缓慢一些。这似乎与我们的认知也是相符的。

▲ 论文首页截图

现如今，人口老龄化已经席卷全球，预计25年之后，全球65岁以上的老年人数量将突破15亿。

当前，依然无特效药的多种神经退行性疾病都与衰老密切相关。因此深入了解大脑的衰老过程，有望为神经退行性疾病找到潜在的治疗靶点。

虽然血液中蛋白水平与中枢系统疾病密切相关，且血液便于采集；但是，科学家对血浆蛋白组如何随大脑衰老而变化仍知之甚少。

为了解决上述问题，我国科学家基于10949名健康成年人的多模态脑成像数据，先构建了一个估算大脑年龄的模型，并估算出了所有受试者的大脑年龄。总的来看，与受试者的实际年龄相比，平均绝对误差为2.76；而且模型在女性受试者身上的表现优于男性。

▲ 预估大脑年龄的方法

在上述研究的基础上，他们筛选了同时拥有多模态脑成像数据和血浆蛋白质组学数据的4696名受试者，并计算出他们的脑龄差（BAG，预测脑龄和实际脑龄之间的差值）。

在结合蛋白组学数据之后，研究人员发现了13个与脑龄差（BAG）显著相关的蛋白，其中8个是正相关（GDF15、FGF21、TIMP4、PLA2G15、GFAP、ADGRG1、LGAL4S和CHI3L1），剩余5个是负相关（BCAN、KLK6、CEACAM16、WFIKKN1和ADAM22）。

随后的转录组数据和大脑结构分析证实，上述与脑龄差（BAG）相关的蛋白，确实在大脑衰老中发挥了重要的作用，尤其是BCAN这个蛋白。

▲ BAG相关蛋白在大脑衰老中发挥了重要作用

具体到特定蛋白与具体疾病来看。

BCAN与全因痴呆（ACD，HR=0.613）、阿尔茨海默病（AD，HR=0.625）和中风（HR=0.716）风险降低相关；WFIKKN1与全因痴呆（HR=0.802）、中风（HR=0.799）、焦虑（HR=0.823）和抑郁（HR=0.823）风险降低相关。

而GDF15与全因痴呆（HR=1.449）、阿尔茨海默病（HR=1.340）、血管性痴呆（VD；HR=1.763）、中风（HR=1.540）、焦虑（HR=1.273）和抑郁（HR=1.429）风险显著增加相关；GFAP与全因痴呆（HR=2.066）、阿尔茨海默病（HR=2.393）和血管性痴呆（HR=2.281）的风险显著增加相关。此外，LGALS4与血管性痴呆（HR=1.571）、中风（HR=1.280）、焦虑（HR=1.118）和抑郁（HR=1.239）的风险增加相关。

▲ 13种BAG蛋白与脑部疾病发病风险之间的关联

在分析脑龄差（BAG）相关的蛋白与脑功能之间的关联的时候，研究人员发现，GDF15与最多的脑功能相关，尤其是运动功能。

不过，在脑龄差（BAG）相关的蛋白与认知之间只发现了10个重要的关联，其中GDF15有5个，PLA2G15有2个，BCAN、TIMP4和LGALS4各有1个。

在经过孟德尔随机化（MR）分析之后，研究人员确定BCAN是治疗大脑衰老的潜在可成药蛋白。

▲ 脑龄差（BAG）相关的蛋白与脑功能之间的关联

在研究的最后，研究人员探索了血液蛋白组与大脑衰老的之间的关系。

他们选择了与脑龄差（BAG）名义相关的427种蛋白质的变化轨迹，发现虽然大多数蛋白质在大脑衰老过程中呈线性变化，但近三分之一的蛋白质在大脑衰老过程中呈现非线性模式。

他们发现，在大脑年龄为57、70和78岁时，蛋白质变化幅度最大。具体来说，在脑龄为57岁时，发生变化的蛋白主要与新陈代谢、伤口愈合和心理健康有关；在脑龄为70岁时，发生变化的蛋白主要与神经元和发育途径有关；在脑龄为78岁时，发生变化的蛋白主要与免疫和炎症有关。

▲ 不同脑龄蛋白变化的情况

总的来说，程炜/郁金泰/许予明的这项研究成果，揭示了大脑衰老过程中血浆蛋白的变化特征，并找到了13个与大脑衰老密切相关的蛋白，其中的BCAN不仅是大脑衰老的候选生物标志物，还有望成为治疗大脑衰老的靶点。

此外，他们还探索了大脑衰老过程中血浆蛋白组的动态变化，发现蛋白组的改变在脑龄为57岁、70岁和78岁达到高峰。他们认为，这三个时间点可能是干预大脑衰老的关键时期。

参考文献：

[1].Lehallier B, Gate D, Schaum N, et al. Undulating changes in human plasma proteome profiles across the lifespan. Nat Med. 2019;25(12):1843-1850. doi:10.1038/s41591-019-0673-2

[2].Liu WS, You J, Chen SD, et al. Plasma proteomics identify biomarkers and undulating changes of brain aging. Nat Aging. Published online December 9, 2024. doi:10.1038/s43587-024-00753-6

本文作者丨BioTalker